東京大学先端科学技術研究センター 代謝医学分野 酒井研究室

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脂肪を燃えやすくする酵素を特定、Nat Communに掲載。Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch.

2018年04月19日 13時37分00秒 (#548)

Abe Y, Fujiwara Y, Takahashi H, Matsumura Y, Sawada T, Jiang S, Nakaki R, Uchida A, Nagao N, Naito M, Kajimura S, Kimura H, Osborne TF, Aburatani H, Kodama T, Inagaki T, Sakai J* (* corresponding authors).
Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch.
Nat Commun. 9, 1566, 2018. [DOI] [PubMed] [Journal Web Site]

◆持続的な寒さに対し、体には脂肪を燃焼し、熱を産生し、体温を維持するしくみが備わっています。

◆持続的な寒さによって生じる白色脂肪細胞のベージュ脂肪細胞(注1)への変化の過程にて生じるヒストンの持つ脱メチル化酵素のリン酸化が、エピゲノム(注2)の変化において、重要な役割を持っていることがわかりました。

◆本成果は、肥満や生活習慣病に対する新たな治療法や予防法への応用が期待されます。

発表概要

恒温動物は寒冷環境に適応するしくみを持っていますが、この際に重要な役割を持つのが脂肪細胞です。急激に環境の温度が低下すると交感神経系が活性化し、褐色脂肪細胞(注3)で脂肪が燃焼され、熱が産生されます。一般によく知られている白色脂肪組織は、エネルギーを脂肪として貯めることが主たる役割であるため熱産生能を有しておらず、熱産生に関与する遺伝子(注4)も発現していません。しかし、寒冷環境が長期に持続すると、白色脂肪組織でも、脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子が誘導され、寒冷環境に個体が耐えられるよう適応します。

本来、細胞には「エピゲノム」というゲノムの後天的な調節機構が備わっており、エピゲノムのしくみにより細胞の種類ごとに働く遺伝子(活動中)と働かない遺伝子(休止中)が明確に決められています。脂肪を貯める機能を担う白色脂肪細胞では、通常は脂肪燃焼や熱産生に関わる遺伝子は「休止中」で、働くことができません。では、恒温動物が長期の寒冷刺激を受けると、どのようにして遺伝子に寒冷環境に適応した体質への変化を促すのでしょうか?

 

東京大学先端科学技術研究センター/東北大学 大学院医学系研究科の酒井寿郎 教授、群馬大学生体調節研究所の稲垣 毅 教授、学術振興会特別研究員の阿部陽平、東京大学大学院薬学系研究科大学院生の藤原庸右および東京大学大学院医学系研究科大学院生の高橋宙大らの研究グループは、遺伝子がエピゲノムによって通常は「休止中」となっている白色脂肪組織に着目し、慢性の寒冷刺激による脂肪組織のベージュ化過程におけるエピゲノム解析を行いました。寒冷刺激を受けるとアドレナリン作用によってヒストン脱メチル化酵素JMJD1A(注5)がリン酸化され、寒冷刺激が持続すると必要な機能を獲得したJMJD1A がエピゲノム変化を介して「休止中」だった脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子群を「活動中」にし、遺伝子を発現させて、ベージュ化を誘導し、寒冷環境に慢性的に適応するしくみがあることがわかりました(図)。本成果は、肥満や生活習慣病に対する新規治療法の開発に応用できるものと期待されます。

本研究は、文部科学省 科学研究費 基盤研究(S)「環境因子とエピゲノム記憶による生活習慣病発症の解明」、新学術領域研究「温度生物学」、文部科学省の産学連携プログラムである先端融合領域イノベーション創出拠点の形成プログラム「システム疾患生命科学による先端医療技術開発」等の支援のもとで行われたものです。本研究成果は国際科学誌 Nature Communications に2018年4月19日付オンライン版で発表されました。

 

発表内容

<研究の背景>

寒さは命に関わる低体温症を引き起こすおそれのある危険な環境です。恒温動物は寒さに応答し、適応するために、脂肪を燃焼し熱を産生するシステムを持っています。私たちの身体には、皮下の白色脂肪組織に存在し、エネルギーを脂肪として貯める白色脂肪細胞と、褐色脂肪組織に存在し、脂肪を燃焼し熱を産生する褐色脂肪細胞があります。白色脂肪細胞も褐色脂肪細胞も生まれながらに備わっています。恒常的に存在する褐色脂肪細胞は、個体への寒冷刺激にともなって短時間で急激に脂肪燃焼や熱産生に関わる遺伝子の発現を増加させ、熱産生の容量を最大限に増大させます(図上)。これに加えて、「ベージュ脂肪細胞」とよばれる第二の熱産生脂肪細胞の存在が近年明らかにされています。褐色脂肪細胞が特に新生児に多く存在するのに比べ、ベージュ脂肪細胞は寒さに適応していくために新たにつくられる「誘導型」の熱産生脂肪細胞です。

後天的なゲノム修飾であるエピゲノムは、ゲノムの遺伝情報のうち、実際に働く領域(活動中)と働かない領域(休止中)を決定し、細胞の記憶として機能します。褐色脂肪細胞では、脂肪燃焼や熱産生に関わる遺伝子はエピゲノムの働きによって「活動中」のクロマチン構造(注6)をとっています。一方で、脂肪を貯めることが主たる役割である白色脂肪組織では、脂肪燃焼や熱産生に関わる遺伝子は「休止中」のクロマチン構造をとっているため、寒さの刺激ですぐに脂肪燃焼や熱産生に関わる遺伝子の発現が誘導されることはありません。

 

<研究の内容:>

研究グループは、先行研究で短期の寒冷刺激に伴いJMJD1A の 265 番目のセリン残基がリン酸化され、急性期の熱産生に必要な機能を獲得することを見出しました(Nature Communications 2015)。今回、265 番目のセリン残基をリン酸化されないアラニン残基に置換した変異型 JMJD1A をもつマウスを作製し、寒さに対する適応を解析しました。急激な寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷を感知できないため、通常のマウスと比べて顕著に体温が低下しました。また長期(一週間)の寒冷刺激下では、変異体マウスは寒冷刺激をエピゲノムに伝えることができないため、野生型マウスと比較して、脂肪燃焼、熱産生、そして白色脂肪組織のベージュ化が顕著に抑制され、寒冷への適応力が低下していることが明らかになりました。

ベージュ脂肪細胞は、熱産生のために糖や脂肪を活発に消費します。白色脂肪組織のベージュ化が抑制されている変異体マウスは、高栄養の食事を与えると野生型(通常の)マウスと比べ、インスリンのはたらきが悪く、高インスリン血症を呈しました。この研究の結果は、インスリンのはたらきが悪くなる2型糖尿病の治療法に応用できると考えています。

今回の研究から、寒冷環境への適応のしくみについて、(1)恒温動物が寒さに直面すると、褐色脂肪組織のJMJD1Aが寒さを感知することで急速な熱産生を行い、(2)寒さが長期に持続すると白色脂肪組織のJMJD1Aが寒さをエピゲノムに伝え、脂肪を燃焼し熱を産生する「誘導型」のベージュ脂肪細胞を新たにつくる、ということがわかりました。また、白色脂肪組織のベージュ化では、寒さの感知によるJMJD1Aのリン酸化(第一段階)、ヒストン脱メチル化によるエピゲノムの変化(第二段階)、という機構を介して、「休止中」の脂肪燃焼と熱産生に関わる遺伝子を「活動中」にし、慢性的な寒さに適応することが初めて明らかとなりました。

 

<社会的意義>

ベージュ脂肪細胞は、熱産生のために糖や脂肪を活発に消費することから、近年、栄養過多に伴う2型糖尿病などの生活習慣病の治療標的として注目されています。JMJD1A のリン酸化を標的とした脂肪組織のベージュ化機構にもとづく生活習慣病の治療・予防法の開発に応用できるものと期待されます。

Enduring cold temperatures alters fat cell epigenetics

A new study in fat cells has revealed a molecular mechanism that controls how lifestyle choices and the external environment affect gene expression. This mechanism includes potential targets for next-generation drug discovery efforts to treat metabolic diseases including diabetes and obesity.

Researchers tracked how the epigenome changes after long-term exposure to cold temperatures, and how those changes cause energy-storing white fat cells to become heat-producing brown-like, or "beige," fat cells.

"We believe that this is the first time that anyone has collected data to prove that there are two steps between the environmental stimuli and epigenetic changes," said Professor Juro Sakai from the University of Tokyo and Tohoku University, an expert in the epigenetics of metabolism.

Gene expression is regulated by epigenetics - patterns of chemical signals that are "above" the gene sequence. An individual's gene sequence is determined at conception, but the external environment and an individual’s lifestyle can change the epigenetic sequence throughout a lifetime, continually altering how genes are expressed. The scientific community has long suspected that there may be a stepwise process inside the cell to manage environmental influences on the epigenome, but no specific molecular mechanisms had been identified previously.

Shivering creates body heat short-term by warming up the muscles, but thermogenesis is the chemical process by which brown fat cells can use lipids (fat) to create heat to keep the body warm long-term. Brown fat is regarded as healthier and is not associated with the metabolic diseases linked to excess white fat.

When organisms are cold for a long time , the sympathetic nervous system responds by releasing adrenaline. If cold temperatures persist, those adrenaline signals eventually reach white fat cells. Step one of the environmental epigenetic control pathway is that the cell initiates a specific change to one amino acid in a protein named JMJD1A and this altered JMJD1A recruits other proteins. In step two, this JMJD1A protein complex is recruited to genes that initiates thermogenesis and changes their epigenetic pattern so that they are active. Those epigenetic changes transform white fat cells into what researchers refer to as "beige fat cells," which perform thermogenesis like brown fat cells.

More beige fat cells and fewer white fat cells could reduce the symptoms or negative health outcomes of metabolic diseases like diabetes, obesity. Although transforming white fat cells into beige fat cells and increasing thermogenesis is naturally a stress response to chronic cold exposure involving adrenaline, researchers report that the same white-to-beige fat cell transition can be caused without adrenaline or cold stress.

"Understanding how the environment influences metabolism is scientifically, pharmacologically, and medically interesting. Our next experiments will look more closely at epigenetic modifications within the thermogenesis signaling pathway so that we may manipulate it," said Sakai.

Current drugs for metabolic diseases rely on hormones that are systemic throughout the entire body or drugs that target entire proteins. Sakai's research team imagines a future where metabolic diseases can be treated by targeting single amino acids.

The JMJD1A protein is involved in a wide variety of other processes, including cancer, infertility, stem cell renewal, and sex determination of an embryo. However, Sakai's research team has discovered sites within the protein sequence that are extremely specific for controlling different activities of the protein. Manipulating those specific amino acids may provide precision drug targets.

The published study included research using mice and mouse cells. Chronic cold exposure in humans can include living in places that are often below 4oC (39.2oF). In addition to living in cold environments, brown fat thermogenesis is essential for newborn infants anywhere in the world as they acclimatize from the 37oC (98.6oF) temperature in the uterus to common room temperature of approximately 23oC (73.4oF).

Press release (Japanese)

Paper

Abe Y, Fujiwara Y, Takahashi H, Matsumura Y, Sawada T, Jiang S, Nakaki R, Uchida A, Nagao N, Naito M, Kajimura S, Kimura H, Osborne TF, Aburatani H, Kodama T, Inagaki T, Sakai J, "Histone demethylase JMJD1A coordinates acute and chronic adaptation to cold stress via thermogenic phospho-switch", Nature Communications Online Edition2018/04/19 (Japan time), doi: 10.1038/s41467-018-03868-8
Article link (Publication)

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